Recentemente, o British Journal of Clinical Pharmacology publicou a primeira guía clínica desenvolvida polo Centro de Excelencia para a Ciencia Regulatoria e a Innovación en Farmacoxenómica (CERSI PGx) do Reino Unido, titulada “Probas do xenotipo CYP2C19 para clopidogrel: unha guía desenvolvida polo Centro de Excelencia para a Ciencia Regulatoria e a Innovación en Farmacoxenómica (CERSI PGx) do Reino Unido”. Este documento histórico céntrase no valor clínico da xenotipificación do CYP2C19 para guiar a terapia con clopidogrel.
Acerca de CERSI PGx
O CERSI PGx é un dos sete centros de ciencia e innovación reguladora apoiados polo goberno do Reino Unido, postos en marcha en xaneiro de 2025. Liderado pola Universidade de Liverpool, está financiado conxuntamente por Innovate UK, o Medical Research Council (MRC), a Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) e a Office for Life Sciences (OLS). O centro ten como obxectivo acelerar a integración segura e eficaz da farmacoxenómica (PGx) no Servizo Nacional de Saúde (NHS) abordando os principais obstáculos á súa implementación. Esta directriz supón a primeira guía clínica emitida desde que se estableceu o CERSI PGx.
Por que é importante o CYP2C19 para o clopidogrel
O CYP2C19 é un membro clave da familia de encimas do citocromo P450, responsable da activación ou inactivación metabólica de moitos fármacos. Os polimorfismos xenéticos no CYP2C19 provocan diferenzas interindividuais significativas no metabolismo dos fármacos, o que afecta á eficacia e á seguridade.
O clopidogrel é un axente antiplaquetario amplamente utilizado para a prevención de eventos trombóticos na enfermidade arterial coronaria, accidente cerebrovascular isquémico, enfermidade arterial periférica e fibrilación auricular. Como profármaco, o clopidogrel require activación metabólica por parte do CYP2C19. A guía clasifica os individuos en metabolizadores ultrarrápidos, rápidos, normais, intermedios e lentos segundo o xenotipo CYP2C19. Os portadores de alelos de perda de función (por exemplo, CYP2C192 e *3*) (metabolizadores intermedios e lentos) non poden activar eficazmente o clopidogrel, o que leva a unha inhibición plaquetaria insuficiente e a un maior risco de trombose recorrente.
A frecuencia do alelo CYP2C192 é de aproximadamente o 15 % nos europeos, o 30 % nos do sur de Asia e chega ao 60 % nas poboacións indíxenas de Oceanía.
Recomendación clave: Proba universal do CYP2C19 para o clopidogrel
A guía establece que, independentemente da indicación, todos os pacientes para os que se estea a considerar o clopidogrel deben someterse a un tratamento...CYP2C19xenotipificación.En función dos resultados, débese optimizar a terapia antiplaquetaria:
-Metabolistas lentosdebería evitar o clopidogrel e usar preferentemente fármacos alternativos que non dependan do metabolismo do CYP2C19, como o ticagrelor ou o prasugrel.
-Metabolistas intermediostamén se deben considerar axentes alternativos ou réximes axustados en lugar de simplemente aumentar a dose de clopidogrel.
No Reino Unido, o clopidogrel está aprobado para a prevención secundaria de eventos aterotrombóticos, para o accidente isquémico transitorio (AIT) ou o accidente cerebrovascular isquémico leve de risco moderado a alto e para a prevención de eventos aterotrombóticos e tromboembólicos na fibrilación auricular.
Máis alá do clopidogrel: outros fármacos nos que a xenotipificación do CYP2C19 é fundamental
O valor da xenotipificación do CYP2C19 vai moito máis alá do clopidogrel. Como encima metabolizador de fármacos importante, o CYP2C19 tamén desempeña un papel fundamental no metabolismo do voriconazol, varios antidepresivos e inhibidores da bomba de protóns (IBP). Múltiples directrices internacionais e nacionais recomendan a individualización guiada polo xenotipo para estes fármacos.
1. Antidepresivos (ISRS)
Os inhibidores selectivos da recaptación de serotonina (ISRS), como a sertralina, o citalopram e o escitalopram, son axentes de primeira liña para a depresión e metabolízanse principalmente polo CYP2C19. A actividade encimática do CYP2C19 determina directamente a concentración plasmática destes fármacos. Os metabolizadores lentos teñen unha redución do 30 % ao 60 % na eliminación do fármaco, o que os predispón a efectos adversos como a prolongación do intervalo QT e a sedación. Os metabolizadores ultrarrápidos adoitan ter concentracións plasmáticas subterapéuticas, o que leva a unha resposta ao tratamento máis lenta e a un maior risco de interrupción do tratamento.
A guía do Consorcio de Implementación de Farmacoxenética Clínica (CPIC) de 2023 afirma que os metabolizadores lentos que toman citalopram ou escitalopram teñen un risco elevado de prolongación do intervalo QT e recomenda unha redución da dose do 50 %. A guía do Grupo de Traballo de Farmacoxenética Holandés (DPWG) de 2021 aconsella que os metabolizadores lentos reciban unha dose máxima de escitalopram reducida nun 50 % e que os metabolizadores ultrarrápidos eviten o escitalopram por completo. Para a sertralina, o DPWG recomenda unha dose diaria que non exceda os 75 mg en metabolizadores lentos.
É importante destacar que o *Chinese Expert Consensus on Pharmacogenomic Tests in Psychiatry* (2025), publicado recentemente e desenvolvido polo *Precision Medicine Collaboration Group* da *Chinese Psychiatry Society*, inclúe explicitamente recomendacións para a xenotipificación do CYP2C19. A declaración de consenso sinala que as recomendacións de axuste da dose das directrices internacionais como as do CPIC e a do DPWG para encimas que metabolizan fármacos (incluído o CYP2C19) poden servir de referencia para as poboacións chinesas. Polo tanto, a xenotipificación do CYP2C19 antes de iniciar a terapia con ISRS (por exemplo, escitalopram) permite a optimización da dose ou o cambio a fármacos alternativos non metabolizados polo CYP2C19, conseguindo así un tratamento de precisión, mellorando as taxas de resposta e reducindo os eventos adversos.
2. Inhibidores da bomba de protóns (IPP)
Os inhibidores da bomba de protóns, incluídos o omeprazol, o lansoprazol e o pantoprazol, úsanse amplamente para trastornos relacionados coa acidez, como a enfermidade do refluxo gastroesofáxico e as úlceras pépticas. O seu metabolismo tamén depende en gran medida do CYP2C19. Os pacientes con diferentes xenotipos do CYP2C19 mostran unha variabilidade significativa na resposta aos IPP. Os portadores de alelos de perda de función (*2, *3) teñen unha exposición aos fármacos notablemente maior, o que pode mellorar a supresión da acidez, pero tamén aumenta o risco de efectos adversos. Pola contra, os metabolizadores normais teñen concentracións plasmáticas relativamente máis baixas e poden experimentar unha supresión da acidez máis débil, aínda que a variación interindividual segue sendo substancial.
A guía CPIC de 2020 para os IBP aconsella que os metabolizadores ultrarrápidos que toman omeprazol ou fármacos similares metabolicen o fármaco demasiado rápido, o que resulta en concentracións plasmáticas insuficientes e unha supresión ácida deficiente. Nestes pacientes, débese aumentar a dose e monitorizar a resposta terapéutica. Para os metabolizadores lentos, a eliminación do fármaco é lenta e as concentracións plasmáticas poden estar elevadas; aínda que a eficacia pode ser mellor, o potencial de toxicidade do fármaco aumenta. A redución da dose e a monitorización da resposta son consideracións razoables. Polo tanto, para os pacientes que inician o tratamento con IBP ou aqueles que experimentan unha resposta deficiente ou efectos adversos, recoméndase a xenotipificación do CYP2C19 para guiar a dosificación individualizada, optimizar a eficacia e minimizar os eventos adversos.
3. Voriconazol
O voriconazol é un axente antifúnxico de amplo espectro que se emprega para tratar infeccións fúnxicas graves como a asperxilose invasiva. Ten unha xanela terapéutica estreita: as concentracións plasmáticas excesivamente altas aumentan o risco de hepatotoxicidade e alteracións visuais, mentres que as concentracións baixas provocan o fracaso do tratamento. O metabolismo do voriconazol está mediado principalmente polo CYP2C19, e os polimorfismos xenéticos teñen un profundo impacto na súa concentración plasmática.
O CPIC publicou unha guía específica sobre o CYP2C19 e o voriconazol en 2016. Nela afirma que os metabolizadores ultrarrápidos reducen as concentracións mínimas de voriconazol e, a miúdo, non alcanzan os niveis terapéuticos obxectivo. Os metabolizadores lentos presentan concentracións mínimas elevadas e un risco significativamente maior de reaccións adversas. A guía do CPIC ofrece recomendacións de dosificación específicas baseadas no xenotipo. Por exemplo, os metabolizadores ultrarrápidos adultos deben recibir axentes de primeira liña alternativos que non dependan do metabolismo do CYP2C19, como isavuconazol, anfotericina B liposomal ou posaconazol. Polo tanto, a xenotipificación do CYP2C19 antes do tratamento con voriconazol permite unha dosificación individualizada e reduce a incidencia de eventos adversos relacionados co fármaco.
Importancia clínica: facer que a medicación sexa máis fiable
A guía recentemente publicada volve situar a xenotipificación do CYP2C19 na vangarda da medicina de precisión. Non obstante, é importante recoñecer que as aplicacións clínicas da xenotipificación do CYP2C19 van moito máis alá do clopidogrel: desde o voriconazol (antifúnxico) e os ISRS (antidepresivos) ata os inhibidores da bomba de protóns para a supresión da acidez. O xenotipo CYP2C19 actúa como unha "brúxula" para a terapia farmacolóxica.
A medida que a medicina de precisión gaña unha maior aceptación, un número crecente de directrices autorizadas incorporan a xenotipificación do CYP2C19 nos fluxos de traballo rutineiros de medicación. Para os pacientes, coñecer o seu propio xenotipo CYP2C19 axúdalles a comprender o seu perfil individual de resposta aos fármacos e permite a toma de decisións compartida co seu médico para desenvolver un plan de tratamento máis axeitado. Para os médicos, integrar os resultados obxectivos das probas xenéticas nas decisións de prescrición é un medio poderoso para mellorar a calidade do tratamento e garantir a seguridade do paciente.
Macro e microprobas'sSolución de xenotipificación CYP2C19
Macro & Micro Test ofrece un kit de xenotipificación CYP2C19 baseado nun sistema de mutación refractaria de amplificación (ARMS) mellorado combinado con sondas Taqman coas seguintes características:
-Cobertura alélica completa– detectaCYP2C192, *3 e *17sen perder variantes clave.
-Control de calidade robusto– incorpora controis negativos/positivos, un control interno e encima UDG para un control de calidade de catro niveis que garanta resultados precisos.
-extracción automatizada– compatible co extractor de ácidos nucleicos totalmente automatizado de Macro & Micro-Test, o que mellora a eficiencia do fluxo de traballo.
-Ampla compatibilidade– funciona cos principais instrumentos de PCR en tempo real do mercado, incluído o ABI 7500 Hongshi SLAN 96P.
-Interpretación automatizada de resultados– o software de análise dedicado (en ABI 7500, SLAN 96P, etc.) permite a interpretación automática dos resultados, o que mellora a eficiencia.
-Automatización preparada para POCT– O analizador de amplificación de ácidos nucleicos totalmente automatizado HWTS AIO800 permite o funcionamento de «entrada de mostra, saída de resultado».
Co avance continuo da farmacoxenómica, espérase que a xenotipificación do CYP2C19 beneficie a un número crecente de pacientes, pasando da medicina de precisión do concepto á práctica clínica rutineira. A guía CERSI PGx recentemente publicada reforza o papel fundamental das probas do CYP2C19 non só para o clopidogrel, senón tamén para unha lista crecente de fármacos, incluídos antidepresivos, inhibidores da bomba de protóns e voriconazol. Para facilitar a adopción xeneralizada da prescrición guiada por xenotipos, son esenciais solucións de probas fiables e fáciles de usar. A carteira de probas farmacoxenómicas de Macro & Micro-Test, que inclúe unha cobertura completa de alelos, un control de calidade robusto e plataformas listas para a automatización, ten como obxectivo axudar aos profesionais sanitarios na implementación da medicina de precisión e, en última instancia, na protección da saúde do paciente.
Produtos relacionados:
Referencias:
1. Lima JJ, Thomas CD, Barbarino J, et al. Guía do Consorcio de Implementación de Farmacoxenética Clínica (CPIC) para a dosificación de CYP2C19 e inhibidores da bomba de protóns. Clin Pharmacol Ther. 2020. doi:10.1002/cpt.20151.
2. Lee CR, Luzum JA, Sangkuhl K, et al. Guía do Consorcio de Implementación de Farmacoxenética Clínica para o xenotipo CYP2C19 e a terapia con clopidogrel: actualización de 2022. Clin Pharmacol Ther. 2022. doi:10.1002/cpt.25261.
3. Instituto Nacional para a Excelencia na Saúde e a Atención (NICE). Probas do xenotipo CYP2C19 para guiar o uso de clopidogrel despois dun accidente cerebrovascular isquémico ou dun ataque isquémico transitorio. Guía de diagnóstico DG59. Publicado: 31 de xullo de 2024.
4. Grupo de Colaboración en Investigación de Medicina de Precisión da Sociedade Chinesa de Psiquiatría. Consenso de expertos sobre probas farmacoxenómicas en psiquiatría (2025) [Zhonghua Jing Shen Ke Za Zhi].Revista chinesa de psiquiatría2025;58(6):434-445. doi:10.3760/cma.j.cn11366120240611-00181
5. Dello Russo C, Frater I, Kuruvilla R, et al. Probas do xenotipo CYP2C19 para o clopidogrel: unha guía desenvolvida polo Centro de Excelencia para a ciencia reguladora e a innovación en farmacoxenómica (CERSI-PGx) do Reino Unido. Br J Clin Pharmacol. 2025. DOI: 10.1093/bjcp/…
6. Moriyama B, Owusu Obeng A, Barbarino J e outros. Directrices do Consorcio de Implementación de Farmacoxenética Clínica (CPIC) para a terapia con CYP2C19 e voriconazol. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(1):45-51. doi:10.1002/cpt.595.
7. Bousman CA, Stevenson JM, Ramsey LB e outros. Guía do Consorcio de Implementación de Farmacoxenética Clínica (CPIC) para os xenotipos CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4 e HTR2A e os antidepresivos inhibidores da recaptación de serotonina. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(1):51-68. doi:10.1002/cpt.2903.
8. Brouwer JMJL, Nijenhuis M, Soree B e outros. Guía do Grupo de Traballo de Farmacoxenética Holandés (DPWG) para a interacción xene-fármaco entre CYP2C19 e CYP2D6 e os ISRS. Eur J Hum Genet. 2021. doi:10.1038/s41431-021-00894-2.
Data de publicación: 22 de abril de 2026